前言

在上篇中我們介紹了血糖監(jiān)測(cè)市場(chǎng)處于快速增長(zhǎng)期，無創(chuàng)血糖是剛需。目前血糖儀歷經(jīng)五代發(fā)展，國(guó)內(nèi)外研究聚焦無創(chuàng)血糖。無創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)主要包括：血液替代物、利用光譜測(cè)量、能量代謝守恒。

本篇我們將對(duì)無創(chuàng)血糖檢測(cè)的相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行梳理。

1. 血液替代物

1  智能隱形眼鏡

諾華制藥和谷歌于2年前達(dá)成合作，共同開發(fā)智能隱形眼鏡，目標(biāo)是通過淚液中的葡萄糖來測(cè)量血糖，在這款智能隱形眼鏡中，含有一個(gè)能夠測(cè)量眼淚中血糖值的傳感器，眼淚將通過鏡片上的小孔流入血糖監(jiān)測(cè)儀，檢測(cè)到的血糖信息通過鏡片中的微型天線發(fā)送到特定設(shè)備，更為有趣的是使用者只需照照鏡子，觀察眼鏡顏色的變化即可知道當(dāng)下的血糖水平。

該項(xiàng)研究的關(guān)鍵點(diǎn)在于淚液中的葡萄糖濃度和血糖濃度的實(shí)時(shí)關(guān)聯(lián)度，雖然已經(jīng)有多項(xiàng)研究致力于證明兩者之間的相關(guān)性，但是仍然存在葡萄糖濃度變化滯后，檢測(cè)誤差大，左右眼淚液存在差距，樣本收集有一定難度等問題。但讓人遺憾的是，在2016年11月，諾華卻表示將放棄這個(gè)項(xiàng)目，引得生物醫(yī)藥界一片嘩然，希望這不會(huì)是這一研究領(lǐng)域的終點(diǎn)。

2 通過組織液測(cè)算血糖含量

ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖儀應(yīng)用了皮膚透析方式采集皮下組織液這一方法實(shí)現(xiàn)血糖的連續(xù)監(jiān)測(cè)。基本原理是使用一個(gè)電動(dòng)研磨頭處理皮膚表面，將角質(zhì)層磨去，到達(dá)接近真皮的程度，形成一個(gè)大約一角硬幣大小的圓形。再利用一個(gè)電化學(xué)傳感器裝置，將皮下組織液持續(xù)吸出來，測(cè)量其中的葡萄糖濃度，得到的數(shù)據(jù)以無線方式傳輸?shù)诫娔X、顯示屏或者智能手機(jī)，該產(chǎn)品可連續(xù)采集動(dòng)態(tài)血糖數(shù)據(jù)，每個(gè)傳感器探頭使用壽命約24小時(shí)，主要針對(duì)住院患者使用。

雅培公司的Free Style Libre Flash血糖監(jiān)測(cè)儀是目前體積最小型的穿戴式血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備，血糖檢測(cè)儀由一個(gè)兩歐元大小的一次性圓形傳感器組成，通過一個(gè)長(zhǎng) 5 毫米、寬 0.4 毫米的微型針頭和小膠貼固定于上臂外側(cè)，該傳感器具有防水功能，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 14 天，讀數(shù)時(shí)，將配套的手持閱讀器置于傳感器上方，即可在一秒鐘內(nèi)掃描獲得血糖測(cè)試結(jié)果，掃描可以隔著衣服進(jìn)行，閱讀器中的血糖數(shù)據(jù)可保留 90 天。由于讀數(shù)時(shí)需要用手持閱讀器掃描傳感器，導(dǎo)至這款監(jiān)測(cè)儀無法實(shí)現(xiàn)血糖的連續(xù)監(jiān)測(cè)，也無法提供預(yù)警和夜間讀數(shù)。

Mendosa 公司的產(chǎn)品 Gluco Watch是一款手表式血糖儀，其背面通過一層凝膠墊與人體皮膚接觸，凝膠中有兩個(gè)電極，使用時(shí)將電路接通就會(huì)產(chǎn)生一道微電流通過皮膚，皮下組織中的帶電離子在電場(chǎng)的作用下能夠遷移至體表，遷移到體表的葡萄糖通過凝膠中包埋的葡萄糖氧化酶反應(yīng)，產(chǎn)生電信號(hào)，可被檢測(cè)到并且用于計(jì)算出組織中的葡萄糖水平，從而推算出血糖濃度。但其對(duì)人體的生理狀況有很高的要求，皮膚出汗、環(huán)境溫度、靜電干擾和短路等因素都會(huì)影響測(cè)定結(jié)果，引起誤差。由于有報(bào)道指出該產(chǎn)品上市后，有些患者在使用過程中因?yàn)槟z墊接觸部分會(huì)導(dǎo)至局部皮膚出現(xiàn)一定的刺激癥狀而感到不適，導(dǎo)至該產(chǎn)品已經(jīng)被 FDA 要求召回。

Dexcom公司的G5移動(dòng)連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在2016年12月通過了FDA擴(kuò)大使用范圍的申請(qǐng)，允許其在2歲及以上的糖尿病患者中替換指尖針刺血糖測(cè)試來決定糖尿病的治療方案。這款產(chǎn)品由三部分組成：感應(yīng)器，測(cè)量皮膚下流體中的葡萄糖；傳感器，緊貼在感應(yīng)器上，負(fù)責(zé)將數(shù)據(jù)傳送給接收器，實(shí)時(shí)結(jié)果每五分鐘通過無線發(fā)送到專用接收機(jī)和運(yùn)行移動(dòng)應(yīng)用的兼容移動(dòng)設(shè)備上（例如，智能手機(jī)或平板電腦，以及Apple Watch）；接收器，將血糖水平展示給用戶，其水平高低伴隨著顏色變化。使用這款產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)包括：該裝置提供的信息不準(zhǔn)確，硬件或設(shè)置問題使得警報(bào)失效，以及貼片裝置周圍皮膚刺激或紅腫，因而在用于做出治療決定時(shí)，用戶必須使用指尖血液樣品至少每12小時(shí)校準(zhǔn)一次。

InvernessMedical Technology 的LifeGuide System，為一種皮下間質(zhì)液型血糖儀，測(cè)試樣品采集不用通常的手指法，而是通過手臂采集。

MegneticDiagnotics 的Multi-analyte Meter，設(shè)計(jì)者試圖用一種類似磁共振成像原理的裝置，對(duì)手指、手臂或其他部位采集到的體液，用射頻及磁場(chǎng)對(duì)體液中的分子進(jìn)行分析。但目前僅處于試驗(yàn)室研究階段，公司未宣布何時(shí)能進(jìn)展到臨床試驗(yàn)階段。

NIMOS公司的NIMOS(noninvasivemonitoring system)，為皮下間質(zhì)液型血糖儀，測(cè)試樣品通過一個(gè)微型吸盤，從皮膚上吸取。吸盤內(nèi)裝有血糖傳感器，并有電纜，與主機(jī)連接。

小結(jié)
血液替代物這一無創(chuàng)血糖的檢測(cè)方法，未來研究首先是要著力于提高血糖儀的精度，使其達(dá)到 FDA 所要求的13. 2% 以內(nèi)的平均相對(duì)誤差( MARD)，其次是提高患者的使用體驗(yàn)滿意度，主要包括使用時(shí)間的延長(zhǎng)、校準(zhǔn)次數(shù)的減少、使用舒適度的提高以及價(jià)格的降低等方面，再而是尋找其他可以實(shí)時(shí)準(zhǔn)確反映血糖濃度的血液替代物。對(duì)于目前較為成熟的通過組織液測(cè)算血糖濃度方法，研究重點(diǎn)是如何避免免疫反應(yīng)導(dǎo)至皮下針管式反應(yīng)器的堵塞，以及延長(zhǎng)反應(yīng)器的使用時(shí)間。

2. 利用光譜測(cè)量

以色列 CNOGA 公司的 Tensor Tip CoG 無創(chuàng)血糖儀，主要是通過二極管發(fā)出的光，照射指尖并被部分吸收后，檢測(cè)剩余的光信號(hào)，然后經(jīng)過處理器計(jì)算光信號(hào)與血糖之間的相關(guān)性，推算出血糖的濃度。但該血糖儀在使用前需要至少一周的校準(zhǔn)時(shí)間，進(jìn)行超過 100 次的侵入性血糖數(shù)據(jù)和超過 50 次的非侵入性光信號(hào)數(shù)據(jù)采集，才能開始非侵入性血糖監(jiān)測(cè)。以這款產(chǎn)品目前的精確度來看，它不能單獨(dú)使用作為診斷和治療糖尿病的獨(dú)立指標(biāo)，仍然需要和侵入性血糖監(jiān)測(cè)儀聯(lián)合使用，因此具有很大的局限性和不足。

C8 MediSensors 公司開發(fā)出一種利用拉曼光譜法的無創(chuàng)血糖測(cè)量?jī)xHG1-c。這一方法是用一根腰帶緊貼皮膚束在腰間，工作時(shí)設(shè)備發(fā)射一束單色光照射皮膚，接收檢測(cè)返回的頻譜，根據(jù)光的吸收從而計(jì)算出血糖值。血糖儀獲取的測(cè)量結(jié)果會(huì)通過藍(lán)牙方式發(fā)送至患者的智能手機(jī)并儲(chǔ)存，當(dāng)血糖值過高或者過低的時(shí)候，血糖儀可自動(dòng)發(fā)出警報(bào)，提示可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。C8公司2009年的一篇論文中提到其血糖儀的準(zhǔn)確性的克拉克錯(cuò)誤網(wǎng)格分析（CEG）結(jié)果為92%的臨床準(zhǔn)確和良性誤差。

利茲大學(xué)與NetScientific投資的公司Glucosense Diagnostics，這款無創(chuàng)血糖儀使用了新型激光傳感器，傳感器是利茲大學(xué)Jose教授潛心研究多年的研究成果。當(dāng)用戶將手指放在儀器正中央的離子納米石英玻璃時(shí)，會(huì)有紅外線低功率激光沖擊手指皮膚，發(fā)出熒光再反饋到機(jī)器，通過不同的光反饋?zhàn)x取用戶手指中的血糖含量，整個(gè)測(cè)量過程僅需30秒。這款血糖檢測(cè)技術(shù)入圍英國(guó)2012年Medipex NHS獎(jiǎng)。

BiocontrolTechnology公司的Diasensor 1000，利用近紅外光對(duì)皮膚的反射，從反射光強(qiáng)度變化，讀出血糖值。美國(guó)FDA尚未批準(zhǔn)，但歐洲已批準(zhǔn)上市。

Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300，為近紅外式便攜式機(jī)，以電池為能源。測(cè)試時(shí)，患者只需將手指放在紅外傳感器上數(shù)分鐘，即可得到結(jié)果。

LifeTracSystems的SugarTrac，為無創(chuàng)紅外頻譜分析型，此裝置插在耳道上，并向鼓膜發(fā)射不同波長(zhǎng)的紅外光，然后，將不同波長(zhǎng)的反射信號(hào)進(jìn)行分析、計(jì)算，從而求出血糖值。設(shè)計(jì)者認(rèn)為鼓膜微循環(huán)系統(tǒng)具有更多的血糖特征，故此，希望從鼓膜采集到的信號(hào)，能更精確地反映血糖值。

小結(jié)
目前光譜測(cè)量法血糖儀研發(fā)最大的瓶頸是精度較差的問題，這主要是由于還沒有找到一種對(duì)測(cè)量血糖值最為有效的檢測(cè)光譜長(zhǎng)度，當(dāng)前使用的光譜頻率大多同時(shí)也會(huì)非特異性地被血液中的其他成分所吸收，對(duì)測(cè)量信號(hào)造成干擾，如果這一瓶頸能得到有效突破，光譜測(cè)量法血糖儀將得到跨越式發(fā)展。

3. 能量代謝守恒法

2014 年以色列Integrity Application 公司發(fā)布了一款基于能量代謝守恒原理的無創(chuàng)血糖儀 Gluco Track(糖無忌)。該產(chǎn)品主要由主體和耳夾兩部分組成，主體包括顯示屏、操作面板以及信號(hào)輸入及接收處理器，耳夾則由傳感器和校正電路組成。血糖信息由耳夾獲取并傳至主體部分進(jìn)行處理后轉(zhuǎn)化成血糖值方便使用者讀取記錄。Gluco Track 綜合應(yīng)用了超聲技術(shù)檢測(cè)耳垂毛細(xì)血管中的血流速度、電化學(xué)技術(shù)測(cè)量組織的電導(dǎo)率變化以及檢測(cè)組織的熱量傳輸來進(jìn)行血糖的檢測(cè)。根據(jù)該公司發(fā)布的數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品的克拉克誤差網(wǎng)格分析結(jié)果為 96% ，而平均相對(duì)誤差(MARD)為25%。但據(jù)應(yīng)用反饋顯示，當(dāng)血糖值較高時(shí)計(jì)算結(jié)果不夠理想，因此該產(chǎn)品的市場(chǎng)反應(yīng)并不熱烈。

小結(jié)
能量代謝守恒法未來需要攻克的技術(shù)包括2個(gè)方面，其一，提高參數(shù)測(cè)量的精確度和穩(wěn)定性，以減少血糖測(cè)量中的干擾因素，重點(diǎn)需要研發(fā)靈敏度和準(zhǔn)確度更高的感應(yīng)器；其二，探尋抗干擾能力更強(qiáng)、精準(zhǔn)度更高的血糖值推算方法和模型，以提高檢測(cè)結(jié)果的精度。

4. 結(jié)語

血糖值是糖尿病患者調(diào)整飲食和用藥的最重要指標(biāo)，對(duì)于重癥糖尿病患者而言，更是注射胰島素用量的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，故而，血糖值的精確度和及時(shí)性都非常關(guān)鍵，但遺憾的是，目前尚未出現(xiàn)精確度和及時(shí)性都滿足標(biāo)準(zhǔn)的無創(chuàng)血糖產(chǎn)品。究其原因，一方面是傳感器的靈敏度、信噪比達(dá)不到要求，且信號(hào)易受其他因素干擾；另一方面，人體生理背景復(fù)雜多變，個(gè)體之間存在種種差異，測(cè)量部位的不同都會(huì)影響無創(chuàng)血糖的測(cè)量結(jié)果?；谶@些局限，現(xiàn)有的產(chǎn)品大多只能作為血糖數(shù)值異常的預(yù)警設(shè)備。盡管無創(chuàng)血糖的前景誘人、市場(chǎng)廣闊，但距離它真正可以造福于廣大糖友的那一天，仍然有漫長(zhǎng)的一段道路。